帕金森病PD的病因：由晚发型遗传代谢障碍疾病（IEM/IEMs）引起的运动障碍
一、帕金森病PD的临床表现
1、前驱症状
在典型运动症状出现之前，患者常会报告PD的一些非运动症状。这些前驱症状可能比运动表现早数年、甚至数十年出现。在PD的敏感性前驱标志中，最受关注的症状包括：
●快速眼动(REM)睡眠行为障碍(RBD)
●便秘
●嗅觉减退/嗅觉障碍
报道的早期症状还包括下述其他许多非运动症状，包括尿急、性功能障碍、抑郁、焦虑、色觉障碍以及神经认知功能障碍。
前驱症状对应黑质外部位的早期神经变性改变和α-突触核蛋白沉积，如脑干下段、嗅球和嗅束，以及周围自主神经系统。这些不是PD特有的，也可见于其他突触核蛋白病，如路易体痴呆(DLB)和多系统萎缩(MSA)。可以使用多种技术检测外周组织和血液中的α-突触核蛋白聚集。
这些前驱症状是神经变性的早期标志，可借机采用针对α-突触核蛋白和其他通路的疾病修正措施和预防措施。
2、基本特征
PD的3个主要运动特征是震颤、运动迟缓和肌强直。姿势不稳常被视为第4个特征，但通常更晚出现，因此未纳入PD诊断标准的核心运动特征。
2.1 震颤
临床特征：PD的震颤通常是一种静止性震颤，即身体受累部位得到支撑、消除重力影响下、且未进行目的性活动时震颤最明显。特发性震颤等其他疾病更常引起动作性震颤，在随意肌收缩和运动时出现。
上肢震颤被描述为“搓丸样”，因为拇指和其他手指看似在搓滚一个小物体；频率中等，介于3-7Hz，最常为4-5Hz。
一些PD患者会有再现性震颤，这是一种在数秒潜伏期后出现的姿势性震颤，频率与PD静止性震颤的典型频率相同。这一区别很重要，因为具有再现的姿势性震颤的PD患者可能会被误诊为特发性震颤。
进展和分布：震颤是70%-80%的PD患者的主诉症状，80%-100%的PD患者在病程中会出现震颤。
在PD早期，震颤通常为间歇性，可能不会被他人注意到。实际上，约一半的PD患者称肢体或躯体有内部震颤感，即使没有可观察到的震颤。然而，随着疾病进展，震颤通常变得更明显。
震颤通常起于单侧手，在症状出现数年后扩展至对侧。在整个病程中，最先起病的一侧往往受累一直更严重。震颤也可累及下肢、唇、颌部和舌，但很少累及头部。焦虑、情绪激动或应激情境可使震颤加重。
检查：观察肢体震颤的最佳姿势是患者放松、双手静止置于大腿上。通过让患者做心算或对侧肢体随意重复动作来分散其注意力，通常会使轻度震颤加重并可能发现潜伏震颤。手静止性震颤可能只有在步态评估中仔细注意患者手部时才发现。
2.2 运动迟缓
临床特征：运动迟缓是全身性的动作缓慢，但也指运动幅度减小。虽然这是PD中最常见的特征，但也是患者最难以描述的症状。患者经常用“无力”、“动作失调”和“疲倦”来描述启动随意运动的能力下降。
对于上肢，运动迟缓通常开始于远端，出现手指灵活性下降。患者常主诉难以执行简单的任务，比如扣衣服的纽扣、系鞋带、双击电脑鼠标、打字或者从口袋或钱包里取硬币。
对于下肢，行走时与运动迟缓相关的常见主诉包括下肢拖曳、小步(曳步)或者不稳感。患者还可能难以从椅子站起或从车里出来。
进展和分布：运动迟缓是PD的早期症状，约80%的患者在发病时即存在。这可以说是PD患者残疾的主要原因，最终几乎所有患者都会出现。
运动迟缓通常始于震颤同侧的远端，然后进展至双侧，累及更近端和轴向运动。与震颤类似，整个病程中一侧受累更严重。随着疾病进展，运动迟缓不断加重，可能导致冻结步态和慌张步态。慌张步态是指不可抗拒的步子加快、步距变小的冲动。
检查：评估运动迟缓时应检查身体两侧的肢体运动。医生应仔细观察手指敲击、手开合、手旋前旋后动作以及足跟或脚趾敲击的速度、幅度和节奏。应观察这些动作数秒以上，因为轻度PD患者需要一定时间才表现出减缓和幅度降低。随着疾病的进展，这些动作变得更加不协调，频繁出现踌躇和/或停止。
当患者从坐位站起时以及在步态检查期间，也可观察到运动迟缓。一侧手臂摆动可能比另一侧减少，步长也可能较预期缩短。医生还应密切关注全面性自发运动是否减少，如打手势。
2.3 肌强直
临床特征：肌强直是被动运动关节时阻力增高。肌强直可影响躯体的任何部分，可能是患者诉及僵硬和疼痛的一个原因。至少一定程度上是由肌强直引起的PD特征包括爪形手(近端和远端的指间关节伸展而掌指关节屈曲)、行走时手臂摆动减少、典型的驼背姿势。
患者可出现齿轮样强直，该术语是指当检查者沿着关节全活动度范围来活动患者肢体时出现的一种阻力和松弛相交替的、如同转动齿轮的模式。这种现象被认为是肌张力增高叠加震颤的表现。然而，并非所有PD患者均有齿轮样强直；许多患者而是有铅管样强直，即在被动活动的全范围中一直存在平稳的肌张力阻力。
进展和分布：75%-90%的PD患者发生肌强直。与震颤和运动迟缓一样，肌强直也通常起于单侧，如果有震颤的话常与震颤同侧。肌强直最终可进展至对侧，在整个病程中一直不对称。
检查：通过被动运动患者肢体来检查肌强直。让患者用对侧肢体做重复动作(如打开和握紧拳头、扔想象的球)或进行心算可使其显现。
2.4 姿势不稳
临床特征：姿势不稳是指防止跌倒的能力下降，由中枢介导的姿势反射受损导致。在PD的主要运动特征中，姿势不稳对多巴胺能治疗的反应最差。此外，姿势不稳和步态困难是导致PD患者残疾的主要促成因素。
进展：姿势不稳通常要到PD病程较晚期才出现。有帕金森表现的患者若在病程早期出现跌倒，则很可能是有另一种帕金森综合征，如进行性核上性麻痹或MSA，而非PD。
最初，后拉试验阳性可能是平衡障碍的唯一体征。然而，随着姿势不稳的进展，患者可能在越来越少的刺激下即跌倒，可能显示出冻结或慌张步态的征象。一旦姿势反射丧失，患者通常需要轮椅以保证安全。
检查：姿势不稳通过后拉试验来检查，检查者站在患者的身后，稳稳地后拉患者双肩。姿势反射正常者应该能够保持平衡且后退(向后退步)不超过两步。除非患者至少后退一步，否则后拉试验无效。而合并姿势不稳的PD患者可能跌倒或后退多步才稳定身体。
2.5 临床亚型
依据主要特征PD分为三大临床亚型：
●震颤为主型
●少动-强直型
●姿势不稳/步态困难型
一些研究将震颤为主型与少动-强直型或姿势不稳/步态困难型进行了比较，大多数发现，与其他两种亚型相比，震颤为主型病情进展更慢、神经心理损害更少。
虽然一些医生可能觉得这种分型有用，但是临床上PD的进展有很大个体差异，并且随着疾病的进展，患者的亚型分类有可能会发生改变。因此，对于任何特定个体，特发性PD中还没有能让医生准确预测PD未来病程的症状或体征
3、其他运动特征
3.1 颅面部
表情缺乏(面具脸表情)、自发眨眼率降低、言语障碍，包括运动功能减退性构音障碍、发音过弱和重复言语(越来越快地重复某一短语或单词)、吞咽困难、多涎等。
3.2 视觉
视物模糊、对比敏感度受损、辨距不足的扫视(hypometric saccades)、前庭眼反射受损、向上凝视和集合障碍、睁眼失用症等。
3.3 肌肉骨骼
写字过小症、肌张力障碍、肌阵挛、驼背姿势、躯干前曲症(严重的胸腰椎前屈)、Pisa综合征(亚急性轴向肌张力障碍伴躯干、头部和颈部侧屈)、脊柱后凸、脊柱侧凸、床上翻身困难等。
3.4 步态
拖曳、小步步态、冻结步态、慌张步态等。
这些特征中大多数是由一个或多个基本表现引起。例如，自发伴随动作的减少，如交谈中手势缺失，眨眼减少，或面具脸，可能由运动迟缓和肌强直共同所致。吞咽困难是由咽肌运动迟缓引起，可导致唾液在口腔内聚集和流涎(多涎)。
4、非运动特征
PD是一种复杂疾病，有多种多样的临床特征，除运动症状外，还包括非运动表现。这些特征包括以下 ：
●认知功能障碍和痴呆
●精神病性症状(幻觉和妄想)
●心境障碍，包括抑郁、焦虑和情感淡漠/意志缺乏
●睡眠障碍:达80%的PD患者有一种或多种睡眠障碍，包括失眠、不安腿综合征(RLS)和RBD
●日间过度思睡
●疲劳
●自主神经功能障碍：PD患者的自主神经问题包括直立性低血压、便秘、吞咽困难、出汗、排尿困难和性功能障碍。MSA也可出现这些问题，使两者区分起来很困难。然而，MSA中的自主神经症状通常比PD中的更严重。此外，随着疾病进展，MSA患者往往对左旋多巴治疗的反应减弱，且MSA患者通常伴有小脑和锥体束表现。
可提示PD患者自主神经功能障碍的常见泌尿系统症状包括尿频、尿急和急迫性尿失禁。尿动力学评估最常见的异常是膀胱容量下降，它是由在膀胱充盈早期时逼尿肌不随意收缩所致的。
性功能障碍可表现为性欲减退，也可表现为性欲亢进，高达25%的PD患者可能存在性功能障碍。PD患者性欲减退通常表现为性兴趣和性驱力下降，可由抑郁、中轴肌强直、运动迟缓或对关系不满引起。男性患者可能无法达到或维持勃起，而女性PD患者常报告阴道紧、干燥、不能达到性高潮或性交过程中不自主排尿。
●嗅觉障碍：可表现为气味识别、辨别和察觉的缺陷
●胃肠道功能障碍
●疼痛和感觉障碍：疼痛可为刀刺痛、烧灼痛或麻刺感，可为广泛性或局限于躯体的不同区域，包括面部、腹部、生殖器和关节。PD患者的疼痛感往往与运动症状波动有关。肌张力障碍通常为痛性的，是PD的常见症状。它可在PD早期自发出现，或在左旋多巴疗效减退时出现。腿部痛性痉挛和足部早晨肌张力障碍是常见“关”期反应，这是由于睡眠期间左旋多巴水平下降。然而，左旋多巴诱发的异动症也可呈肌张力障碍性和疼痛性表现
周围神经病变在PD患者中比一般人群中更常见，促发了疼痛以及步态和平衡功能障碍。PD患者发生周围神经病变的原因可能包括周围神经α-突触核蛋白聚集、长期左旋多巴暴露伴同型半胱氨酸水平升高、维生素B缺乏和合并症(如糖尿病)。
●皮肤表现：脂溢性皮炎是一种公认的常见皮肤病，见于20%-60%的PD患者，常为早期症状。尚不清楚在PD患者中其发生率为何如此之高。表现包括皮脂腺丰富的皮肤区出现鳞屑性红色斑块，如头皮 、面部 和胸部。其他皮肤改变包括多汗和皮肤癣菌病，PD患者中的黑素瘤发生率高于一般人群。
乎所有(97%)的患者都报道了非运动症状，每例患者经历平均约8种非运动症状
二、帕金森病的诊断和鉴别诊断
1、诊断标准
帕金森病(PD)的诊断是基于临床病史和神经系统检查 ：
运动迟缓加震颤或肌强直：至少必须存在运动迟缓加震颤或肌强直。
多巴胺能药物治疗反应：多巴胺能药物治疗有明确获益反应是诊断的重要支持特征，而没有观察到治疗反应基本上可排除帕金森病诊断。
其他支持特征包括：多巴胺能药物剂量增加时显著改善或剂量减小时显著恶化，明确且显著的“开-关”波动，存在左旋多巴诱导的异动症，肢体静止性震颤，以及嗅觉丧失或间碘苄胍(MIBG，碘苄胍I-123)闪烁成像发现心脏去交感神经支配。
警示征象和排除标准：警示征象是指提示其他原因致帕金森综合征的表现，而绝对排除标准是指不符合帕金森病诊断的征象。如果要确定帕金森病为运动帕金森综合征的原因，需要符合支持性标准以抵消存在的“警示征象”，而且不符合绝对排除标准。
2、影像学检查的作用
尚无针对帕金森病的诊断性检查。脑MRI扫描有助于排除结构性病变，但对于有帕金森病典型表现、无其他神经系统表现且对左旋多巴治疗反应良好的患者，不必行MRI。
对于临床诊断不明确的少数患者，纹状体多巴胺转运蛋白成像(DaTscan)可能也有用。
3、鉴别诊断
帕金森病的鉴别诊断范围较广：
以震颤为主：特发性震颤(ET)有时可能与以震颤为主的帕金森病相混淆。其他患者可能有相对孤立的上肢静止性和姿势性震颤，与早期帕金森病类似，但不会逐渐进展为更广泛性的帕金森病。
其他神经变性疾病：帕金森综合征可能是几种其他神经变性疾病的显著特征，其中最常见的是路易体痴呆(DLB) 。不太常见的有非典型帕金森综合征，例如多系统萎缩(MSA)、皮质基底节变性(CBD)及进行性核上性麻痹(PSP)。
继发性帕金森综合征：多种情况都可引起继发性帕金森综合征，药源性帕金森综合征最常见，而抗精神病药和止吐药是最常见的致病药物
帕金森病是成人最常见的神经变性疾病之一，也是全世界神经系统发病和死亡的主要原因。在40岁及以上的成人中，估计患病率为0.3%。
帕金森病发病率从40岁开始随着年龄增长稳步上升，男性发病率更高，尤其是50-60岁时。支持帕金森病与多种环境暴露(例如，空气污染、农药、金属)相关的证据还不够明确。
1、危险因素
年龄：年龄是帕金森病最重要的危险因素。成人的发病率和患病率从40岁开始稳步上升。然而，帕金森病并不是老年人专属的疾病，约25%的帕金森病患者是在65岁前诊断的。
性别：男性患帕金森病的风险高于女性，比值约为1.4:1。然而，并非所有研究都发现了性别差异，在一篇meta分析中，只有50-59岁年龄组的患病率存在显著性别差异。终生雌激素暴露较低的相关因素(如，过早绝经、较高产次)与女性的帕金森病风险升高相关。针对接受绝经前卵巢切除术女性的研究也证实了这种影响。
遗传学：家族史显示一级亲属患有帕金森病者发病的风险增至2-3倍。单基因型占帕金森病病例的10%以下，涵盖常染色体显性、常染色体隐性和x连锁遗传模式。与散发性帕金森病相比，大多数单基因型帕金森病发病更早。
除了单基因型帕金森病，GBA1基因的杂合性致病变异是帕金森病另一个重要的遗传危险因素。其他溶酶体酶编码基因也可改变风险。
基底节环路：基底节(有时称为锥体外系)包括黑质、纹状体(尾状核和壳核)、苍白球(GP)、丘脑底核(STN)和丘脑。
从前额叶运动辅助区、杏仁核和海马发出、到达基底节的皮质传入信号为兴奋性，通过神经递质谷氨酸介导。SNc的神经元提供主要到纹状体的多巴胺能传入信号，且可对纹状体输出神经元产生兴奋和抑制两种影响。传入和传出通路之间的相互作用是由纹状体中间神经元介导，后者利用乙酰胆碱作为主要的神经递质。
在帕金森病中，产生多巴胺的神经元从约550,000的正常量降至100,000的极低水平，从而导致在黑质和通往尾状核和壳核的黑质纹状体通路中多巴胺耗竭。接着，这会引起间接通路相对过度活跃，从功能上对STN去抑制。对直接通路的抑制减弱会引起对传出核(GPi和SNr)的额外去抑制。GPi传出增加会导致丘脑的抑制增强和传至运动皮质的兴奋性传入减少，最终表现为运动迟缓和其他帕金森体征。
在帕金森病中，10-50Hz波段(通常称为β-波段)的同步振荡活动普遍存在于基底节丘脑皮质环路，可能在介导包括运动迟缓和震颤在内的某些帕金森特征中起重要作用，而多巴胺能治疗可减少这种同步振荡活动。因此，帕金森病的外科治疗(如GPi或STN毁损术或者刺激GPi或STN)可通过使基底节-丘脑-皮质网络振荡活动失同步而发挥作用。
代偿机制：脑对突触前多巴胺耗竭有强大的代偿能力，具体是通过增加存活神经元中多巴胺的合成和增加对多巴胺能神经元树突的传入。
3、病理学
神经元丢失的关键部位：投射到背侧壳核的黑质腹外侧部在帕金森病病程早期优先受累，导致SNc中的多巴胺能神经元逐渐丧失，以及多巴胺近乎完全耗竭(特别是在壳核中)。
帕金森病的病理学表现缺乏特异性，提示其可能不是一种特定的疾病，而是一种有不同临床亚型和致病原因的临床原型综合征 。
Lewy小体和其他细胞内包涵体：目前尚未就诊断帕金森病所必需的病理标准达成共识，但大多数研究者认为以Frederick Lewy命名的Lewy小体是帕金森病的病理标志。
Braak分期：传统观点认为帕金森病的病理过程始于黑质中的多巴胺能神经元变性。神经病理学家Heiko Braak对此提出质疑，他认为帕金森病的病理变化始于脑干延髓和嗅球，按照6个可预测的阶段过程，在多年内向上进展至大脑皮层
此外，路易体痴呆(DLB)的分类存在争论，有人认为DLB与帕金森病是不同的疾病。Braak对帕金森病进展过程的观察并未纳入DLB。
4、遗传代谢障碍疾病IEM引起脑区功能受损
细胞变性的发病机制：α-突触核蛋白错误折叠、聚集和毒性 — CNS中存在大量α-突触核蛋白，占CNS总蛋白质的1%。其生理作用尚未完全明确，但似乎参与突触功能和可塑性。聚集的不溶性α-突触核蛋白是Lewy小体的主要成分，Lewy小体是细胞内包涵体，是帕金森病的病理标志。α-突触核蛋白聚集是帕金森病及其他几种神经变性疾病(如DLB、多系统萎缩)的主要表现，这些疾病统称为突触核蛋白病。
蛋白水解缺陷：细胞蛋白质稳态通常主要由3个介导异常蛋白质修复或清除的协调途径来维持：分子伴侣、泛素-蛋白酶体系统以及自噬-溶酶体途径。虽然相关资料并不完全一致，但这3个途径似乎都参与α-突触核蛋白的加工。当这些系统受到抑制或破坏时，异常蛋白质(如突变的α-突触核蛋白)可发生错误折叠、聚集和阻碍细胞的正常分子交通，从而导致细胞死亡。
线粒体功能障碍：研究者发现哌替啶类似物1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)与帕金森综合征之间的关联后，首次提出了线粒体在帕金森病发病机制中的作用。MPTP氧化产生1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)，MPP+经多巴胺能神经末梢摄取，可选择性地抑制线粒体复合物Ⅰ活性、破坏钙稳态以及诱导内质网应激，从而导致细胞损伤。
线粒体功能障碍的直接证据是有研究发现散发性帕金森病患者黑质中线粒体复合物Ⅰ的活性降低了32%-38%，以及携带LRRK2 G2019S突变的帕金森病患者的皮肤成纤维细胞中，线粒体膜电位和细胞内ATP水平显著降低。
研究发现越来越多的线粒体蛋白编码基因(如PINK1)参与针对氧化损伤的细胞保护作用且与帕金森病表型相关，这进一步支持线粒体参与帕金森病的发病机制。
氧化应激 ：氧化应激假说认为活性氧的不当产生导致了神经变性。正常情况下，多巴胺不仅通过单胺氧化酶介导的酶促氧化来代谢，还通过自氧化成为神经黑色素来代谢。
铁代谢：铁元素在氧化代谢中发挥关键作用，也是神经递质合成过程中的一种辅因子。相比于对照组，帕金森病患者脑黑质中的铁增加了约50%，这提示铁代谢异常参与帕金森病的发病过程。
免疫和炎症机制：帕金森病的发病机制涉及免疫机制，研究发现帕金森病患者的促炎症细胞因子TNF-α、IL-1β和IFN-γ水平升高。
脑区功能受损：大脑化学物质的代谢异常会引起脑区功能受损，其中包括血氨、乳酸、某些氨基酸、脂质和金属元素等，这类代谢物在神经系统的代谢障碍，会造成患者脑水肿脑损伤，从而引起患者脑区功能受损。
无论帕金森病神经元变性的初始触发因素(病因)是什么，神经变性的发病机制很可能涉及程序性细胞死亡(细胞凋亡)或坏死。
细胞凋亡的特征为细胞质和染色质固缩、DNA片段化以及细胞碎裂形成凋亡小体，随后发生溶酶体介导的吞噬作用。另一种细胞死亡机制称为自噬，其特征为自噬小泡(自噬体和自噬溶酶体)积聚，也在帕金森病的神经变性中起重要作用。
研究表明，平素体健者的脑部仅有0.5%的黑质神经元正在发生细胞凋亡，但在帕金森病患者中增至4倍，达到2%。一些帕金森病实验模型提示，细胞凋亡是帕金森病中黑质神经元变性的主要机制，但缺乏来自细致神经病理学研究的有力证据。
综上所述帕金森病中神经变性的发病机制很可能涉及一系列事件，包括遗传因素与环境因素的相互作用、蛋白质加工异常、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性毒性、炎症、免疫调节、神经胶质特异性因子、营养因子缺乏及其他目前仍未知的机制。
有关布罗德曼大脑分区的介绍，展示了大脑各个区域功能，当患者某个区域出现问题，就会出现该区域功能异常，有的区域是连接贯穿功能区，这些区域受损，会关联引起好几个区域的信息传达表达。
大脑功能区域有智力区、精神思维情感情绪区、肌肉控制、肢体运动区等，这些功能区域与眼睛、耳朵、身体知觉互相关联，传达人眼睛看到的、耳朵听到的、身体感知到的信息（凉爽、疼痛、烫等肢感信号），进入大脑各个功能区域进行分析反应，再进行指令反应，这个是一整套大脑功能共同完成的，有的区域神经元环环相扣，缺一不可。
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5、帕金森病PD是一类晚发型的遗传代谢障碍疾病（IEM/IEMs）
帕金森病的病理学表现缺乏特异性，提示其可能不是一种特定的疾病，而是一种有不同临床亚型和致病原因的临床原型综合征,帕金森病PD是一类晚发型的IEM疾病引起的运动障碍表现。
排除下列外在因素，PD大部分是遗传代谢障碍疾病IEM/IEMs引起的
头部受伤：淹溺与产伤导致的脑部缺氧、交通事故、跌倒或头部受到任何撞击都可能导致头部受伤。
脑部感染：感染可包括脑脓肿、脑膜炎、脑炎和神经囊尾蚴病。
免疫失调：导致免疫系统攻击脑细胞的疾病（也称为自身免疫性疾病），艾滋病等
某些肿瘤：例如脑部肿瘤，或者胰腺肿瘤引起低血糖，长期低血糖也会诱发癫痫引起脑损伤
大脑状况和脑血管异常：动静脉畸形。
其他：药物、酒精、毒品的过量滥用等，也会导致PD或使情况变得更糟。
四、遗传代谢障碍疾病（IEM/IEMS）引起的PD脑部神经异常症状
遗传代谢病（IEMs）是指维持机体正常代谢所必需的多肽或蛋白构成的酶、受体、跨膜转运载体、神经递质及其相关辅因子等发生遗传缺陷而导致的一组疾病，IEM疾病包括一组影响人体代谢途径的遗传缺陷。这是由于产生酶或辅因子的基因存在缺陷所致，而酶或辅因子在许多生化反应中必不可少，对器官的正常功能和维持身体健康的能量产生至关重要。缺乏某种酶会导致生化反应受阻，这可能导致毒性物质（底物）的积累和必需化合物（产物）产生能力的下降，从而干扰器官（如大脑、神经、肝脏、心脏、眼睛、肌肉、骨骼或其他器官）的正常功能。这两种情况都会导致不良的健康后果。
IEM疾病任何年龄均可发病，可以从胎儿期至老年期间发病，常以1岁为界分为早发型和晚发型，晚发型的患者一般酶活性比早发型的高，所以晚发型疾病程度也会比早发型的轻微，但是目前有些晚发型的患者预后没早发型的好，因为早发型的患者有些出生足跟血时候能筛查出来，或者早期急性期发作在专业的一线城市儿科代谢医生的诊断下确诊疾病，早期诊断进行疾病管理或者手术干预（肝移植）大部分能有正常的发育情况，而晚发型的患者出生时候因为代谢能力好，很多足跟血筛查没能查到异常代谢物，往往儿童晚期或者成年期急性期发作，在临床诊断方面又面临很多曲折，导致无法确诊，不能第一时间确诊，导致有些晚发型患者急性期发作很大可能会致残致死。
1、人体生化代谢通路
人体代谢涉及很多通路，食物营养进入人体，通过身体各个消化吸收器官协作将营养分解输送到人体各个需求器官，这其中涉及的代谢生化通路有：糖类、氨基酸、嘌呤与嘧啶、脂类合成与降解、胆固醇与卟啉等，涉及的循环通路有尿素循环UCD、三羧酸循环TCA等，这些代谢通路有障碍就会引起很多类型的遗传代谢障碍疾病（IEM）
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2、常见的遗传代谢障碍疾病（IEM）的类型：
根据上述介绍的多种人体生化代谢通路，这些通路引起障碍就会引起多种遗传代谢障碍疾病（IEM）,下列列举的都是比较常见的IEM类型：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；（4）胆固醇合成与代谢障碍 ，（5）肌酸代谢障碍
3、IEM相应的生化体征和症状表现
运动障碍：即 IEM 中出现神经系统异常范围内的运动症状和运动障碍。虽然震颤、不自主的肌肉收缩和精神运动迟缓是运动症状的例子，也可以在患有精神疾病的患者中观察到，主要是由于使用精神药物所致，但它们在患有 IEM 的患者中可能很突出。例如，这些运动症状已在半乳糖血症、NPC 和 WD 中描述。尤其是在没有开出精神药物的情况下，这些症状可被视为危险信号。
文献发现精神病、抑郁和焦虑等精神表现与轻度运动不耐受的发生之间存在明显关联。尽管MD 患者也被描述为严重的慢性疲劳、嗜睡和肌肉无力，但轻度运动不耐受可被视为“危险信号”，但如果在精神评估期间没有进行专门调查，可能会被忽视。另一种与急性精神症状和身体活动相关的 IEM是急性间歇性卟啉症。然而，与 MD 相反，卟啉症发作是由身体劳损或剧烈体力运动引发的。因此，当在（剧烈）体力活动期间或之后出现精神症状时，也应该怀疑是由于 IEM 导致的精神表现。
运动障碍疾病：肌张力障碍、肌阵挛、舞蹈症、震颤、抽动、帕金森症或共济失调、眼球运动障碍、进行性肌阵挛癫痫、中风和中风样发作
4.7 其他精神异常疾病：抑郁症、认知障碍、老年痴呆
4.8 代谢性肌病：肌肉无力、张力减退、运动不耐受、肌红蛋白尿（酱油尿）、横纹肌溶解症
4.9 代谢性肾脏疾病：肾小管、肾小球、肾囊肿、肾结石、肾畸形
4.10 代谢性肝病MLD：肝肿大；伴有转氨酶升高或明显急性肝功能衰竭的肝细胞疾病；胆汁淤积; 脂肪变性；纤维化或肝硬化；和肝脏肿瘤
4.11 肠胃消化道GI病症：没胃口、胃食管括约肌功能障碍、便秘、吞咽困难、呕吐、胃轻瘫、假性肠梗阻、腹泻、胃肠道空腔器官的罕见表现、胰腺炎、肝病
4.12 呼吸道系统疾病病症：间质性肺病、下呼吸道感染、慢性气道抽吸、肺动脉高压、肺泡通气不足、上呼吸道阻塞
4.13 免疫缺陷：先天性免疫与适应性免疫
4.14 代谢性耳病：感音神经性听力损失、混合性听力损失、先天性外耳异常、先天性外耳异常、内耳或耳蜗后受累
4.16 代谢性眼科疾病：色素性视网膜炎 (RP)、无脉络膜血症、斯塔加特病、锥杆营养不良症 (CRD)、莱伯先天性黑蒙 (LCA)
4.17 CVI脑皮质视觉障碍（皮质盲）：视而不见失认症、视野缺失、视觉刺激
4.18 肿瘤：有毒代谢物的积累、肿瘤代谢物、线粒体功能障碍、代谢重组
4.19 代谢性皮肤病与毛发异常：丘疹、皮肤结节、结节性黄瘤、黑色素沉着、光敏性皮炎、糙皮病、肠病性肢端皮炎、血管角化瘤、短、稀疏和/或脆弱的头发、结节性脱发
4.20 代谢性心血管疾病：心肌病、心律失常、血管疾病、心脏代谢
五、帕金森病PD在遗传代谢障碍疾病IEM类型的表现
帕金森病PD是一类晚发型的IEM疾病引起的运动障碍表现，IEM疾病任何年龄均可发病，常以1岁为界分为早发型和晚发型，而帕金森病是IEM晚发型成人发病的主要类型。
1、溶酶体贮积症
戈谢病 (GD)
诊断年龄较早
不对称静止性震颤是最常见的特征
严重运动障碍
记忆力、执行功能、视觉空间能力受损，认知能力加速衰退
痴呆症、认知能力下降、整体认知障碍的风险更大
非运动症状：嗅觉缺失、自主神经功能障碍、快速眼动睡眠障碍、抑郁、焦虑、精神病特征
死亡风险增加
病理机制：GBA1突变降低了GCase水平，GlcCer 的积累使 a-syn 四聚体不稳定，增加了多巴胺能神经元对病理性 a-syn 原纤维细胞毒性暴露的敏感性，导致神经元细胞死亡；神经细胞间 a-syn 聚集体的传播增强PD进展，Parkin 被错误折叠的 GCase 降解所占据，其他天然 Parkin 底物的积累损害了多巴胺能神经元。
是一种常见的遗传性溶酶体贮积症 (LSD)，是由编码基因 (GBA) 突变导致葡萄糖脑苷脂酶 (GCase) 活性缺陷引起的。葡萄糖神经酰胺 (GlcCer) 在网状内皮细胞溶酶体中积聚，导致涉及肝脏、脾脏、骨髓的复杂全身表现和进行性神经退行性疾病 。根据原发性中枢神经系统 (CNS) 疾病的参与程度，可分为三大临床类型。1 型 GD 是最常见的变体，具有非神经病变表现，以肝脾肿大、骨科并发症和血液疾病为特征。2 型和 3 型的特点是存在原发性神经系统疾病，分别以其快速和逐渐进行性病程为特征 。4% 的 1 型 GD 患者患有PD。即使在不符合PD诊断标准的情况下，也有超过 20% 的 GD 患者表现出至少一种帕金森病症状。
已有大量证据表明GBA突变与PD的临床特征（包括疾病表型、进展和预后）有关。在诊断时，患有PD的GD患者的临床表现几乎与特发性PD相同 。最常见的表现是不对称静止性震颤，不过姿势不稳和步态困难也相对常见。然而，GBA携带者状态对PD的自然病程有显著影响。患者报告症状出现的年龄较早，且运动障碍严重。基因多态性已被证明会影响运动进展 。痴呆症的患病率较高，认知缺陷模式明显，其特征是记忆力、执行功能和视觉空间能力的损害较大。研究表明，认知能力下降加速与GBA突变严重程度有关。其他非运动临床特征也非常普遍，最常见的是嗅觉缺失和自主神经功能障碍，以及 REM 睡眠障碍、抑郁、焦虑和以幻觉为表现的精神病特征。研究还发现，GBA 携带者的死亡风险增加了 2 倍。
2、尼曼匹克病
运动症状：构音障碍、震颤、僵硬、运动迟缓、姿势不稳、弯腰姿势、慌张步态、精细运动技能受损、表情减少
自主神经功能紊乱：直立性低血压、便秘、尿急、阳痿
感觉症状：嗅觉减退，
难以集中注意力
发病机制：胆固醇运输失调胆固醇在神经元中沉积
尼曼匹克病 (NPD) 是一种神经内脏 LSD，临床表现广泛，从新生儿的迅速致死性疾病到成年后的慢性神经退行性疾病。两种不同的代谢异常包括：首先，由于 SMPD1 基因突变导致的鞘磷脂酶 (ASM) 缺乏，这导致了 A 型和 B 型 NPD。越来越多的证据表明，在疾病严重程度和神经系统受累方面，它们代表了临床谱的两端。第二类 NPD C 型 (NP-C) 是由于 NPC1 和 NPC2 基因突变导致的胆固醇转运功能障碍。NP-C 在本次讨论中特别受关注，因为据报道 NPC1 基因突变的杂合携带者出现帕金森病症状，并且大脑胆固醇代谢受损与神经退行性疾病之间存在关联 。
据报道，几例 NPC1 突变患者表现出帕金森病症状，NPC1 编码一种调节囊泡运输的溶酶体胆固醇转运体。与 NP-C 中更常见的深部脑征象（如小脑性共济失调和核上性眼肌麻痹）相比，帕金森病症状表现较少。表现为运动特征包括构音障碍、震颤、僵硬、运动迟缓、姿势不稳、弯腰姿势和慌张步态、精细运动技能受损和表情减少。还存在自主神经功能障碍，包括直立性低血压、便秘、尿急和阳痿，以及嗅觉减退和注意力不集中的感觉症状。
自噬-溶酶体途径的改变被认为是 NP-C 中 PD 的病理生理因素。在 NP-C和PD中都观察到胆固醇运输失调导致神经元细胞中胆固醇沉积增加。支持高血浆胆固醇水平与 PD发展风险增加之间正相关的证据包括：（1）PD 患者脑和血浆中胆固醇衍生物较高，（2）氧化胆固醇代谢物水平升高会增加 a-syn 水平并加速其聚集（3）胆固醇抑制剂，如他汀类药物，可降低神经元细胞中 a-syn 的水平，而向神经元补充外源性胆固醇会增加 a-syn 聚集并抑制神经元生长。（4）体内证据表明，中脑多巴胺能神经元的脆弱性增加，并且高胆固醇血症会加剧 PD 症状。
这些发现表明，NP-C 代谢途径的缺陷可能揭示与PD中异常a-syn聚集和神经退行性病变相关的致病重叠。
3、金属代谢紊乱
威尔逊氏病(WD)
僵硬、运动迟缓、步态蹒跚、言语低沉、表情减少、写字过小
震颤可能是静止性、故意性、姿势性或动作性震颤
最常见的震颤形式是不规则的、抽搐性的、肌张力障碍性的震颤
病理机制：过量的铜通过几种可能的途径导致多巴胺能神经元退化，Cu 与 a-syn 之间的相互作用增加了氧化应激，产生了导致膜破裂的有毒低聚物，增强了 a-syn 纤维化，铜蓝蛋白缺乏过量的游离铜a-syn 与游离铜结合，增加了铁的可利用性，由铜和铁产生的自由基对 SNpc 和多巴胺能神经元造成氧化损伤。
WD是一种先天性铜 (Cu) 代谢障碍，是由铜转运基因 ATP7B 突变引起的。这种常染色体隐性遗传病的特征是铜沉积过多，主要沉积在肝细胞和中枢神经系统 。运动障碍，包括震颤、舞蹈样运动、帕金森病和僵硬性肌张力障碍，是 WD 的典型神经学表现 。“翅膀拍打式”震颤，即上肢的摆动运动，与构音障碍相结合，是一种典型的表现，强烈提示 WD 的诊断。
WD的帕金森症状包括僵硬、运动迟缓、步态拖沓、说话声音低沉、表情减少和小写症。观察到的震颤可能是静止性、故意性、姿势性或动作性震颤，尽管 WD 中最常见的震颤形式是不规则、抽搐性、肌张力障碍性震颤。构音障碍通常是由于帕金森病或其他神经系统疾病（包括 WD 中的小脑和锥体功能障碍）导致的。
WD 杂合子中帕金森病表现的潜在病理机制描述了长期游离铜和铁积累导致基底神经节氧化损伤的过程。这是因为 WD 患者中经常观察到帕金森病症状，而 PD 患者则报告有铜蓝蛋白水平降低和铜稳态失调。PD患者的铜稳态失调与ATP7B基因突变有关，表明这两种疾病存在基因重叠。最近的研究发现，铜和a-syn之间的相互作用参与导致神经元损伤的多种途径，包括氧化应激增加、产生有毒低聚物（最终导致膜破裂）和 a-syn 纤颤增强。
铜蓝蛋白缺乏导致 a-syn 与过量游离铜结合，后者充当铁还原酶并增加铁的利用率。结果导致的铁沉积增加可能与 PD 发病和发展的潜在病理生理有关。过量铜和铁的积累可能导致自由基的产生和对 SNpc 和氧化不稳定多巴胺能神经元的氧化损伤。在有神经系统症状的WD 患者中可以发现黑质纹状体多巴胺能缺陷的证据。
需要进一步研究探索铜、铜蓝蛋白和铁失衡在PD中的作用以及某些PD病例中存在潜在杂合子WD的可能性，这有助于早期诊断和制定有希望的治疗策略。
4、血色素沉着症
静止性震颤、运动迟缓、僵硬
不对称发病
混合性静止性震颤和动作性震颤
病理机制：过量的铁通过几种可能的途径导致多巴胺能神经元退化：
增强氧化应激
ROS 生成和蛋白质聚集增强蛋白酶体功能障碍 泛素-蛋白酶体系统受损
促进 a-syn 聚集和细胞间传输
诱导 Parkin 溶解度改变、Parkin 聚集，以及功能性 Parkin 的消耗，降低蛋白酶体活性
血色素沉着症是一种常染色体隐性遗传病，会导致包括大脑在内的多个器官铁沉积异常，从而引发神经退行性疾病。遗传性血色素沉着症中罕见的帕金森综合征报告描述了静止性震颤、运动迟缓、僵硬和不对称发病的特征性症状。一例患者还报告了混合性静止性和动作性震颤。
铁在氧化代谢以及神经递质和髓鞘的合成中发挥作用，对维持正常的神经功能至关重要 。如前所述，铁代谢失调已被证明会增加患 PD 的风险。通过 MRI 结果和尸检样本观察到 PD 患者 SNpc 中铁水平的改变，进一步证明了这一点。除了如前所述的氧化应激增强之外，细胞内铁增加还通过几种可能的途径促进多巴胺能神经元的退化 。铁失调已被证明在泛素-蛋白酶体系统功能障碍中发挥作用。活性氧 (ROS) 的产生和蛋白质聚集的增强会加剧蛋白酶体功能障碍，导致泛素-蛋白酶体系统受损，从而导致神经元损伤 。研究还表明，铁能抑制转录因子 EB (TFEB) 介导的自噬体-溶酶体融合，从而促进 a-syn 聚集和细胞间传递 。铁可诱导 Parkin 溶解度改变，导致其在细胞内聚集。功能性 Parkin 的缺失会导致蛋白酶体活性降低，最终导致细胞死亡增加。
此外，最近的数据表明铁螯合剂在该类疾病治疗中具有神经保护作用，可防止多巴胺神经元退化。尽管理论上存在铁调节障碍导致帕金森病发病率增加的风险，但血色素沉着症与其基因突变、铁水平和 PD 之间的关联存在矛盾的结果，因此需要进一步开展广泛的人群和遗传研究 。
5、氨基酸代谢紊乱
苯丙酮尿症 (PKU)
僵硬和运动迟缓
静息和活动时均有震颤
病理机制：
减少大脑酪氨酸消耗，从而减少多巴胺的产生
早期接触苯丙氨酸可能会对大脑和多巴胺的发育产生不利影响
慢性 Phe 暴露与氧化应激、神经元氧化应激和组织损伤相关
是一种常见的遗传性氨基酸代谢缺陷，其特征是缺乏苯丙氨酸羟化酶，苯丙氨酸羟化酶是一种肝酶，可催化苯丙氨酸 (Phe) 羟基化为酪氨酸 (Tyr)。由此产生的 Phe 积累会导致未经治疗的 PKU 患者出现智力低下、癫痫、痉挛性截瘫和晚发型神经心理障碍等神经系统后遗症 。迟发性神经系统综合征，包括震颤和肌张力障碍，是由中枢神经系统髓鞘形成减退引起的。尽管帕金森病的报道极为罕见，但已证明其是 PKU 患者的迟发性表现。表现包括典型的僵硬和运动迟缓，此外还有非典型震颤症状，这种症状在静息时出现，有时在运动时更为明显。
有人认为帕金森病的症状可能继发于脑内多巴胺活性的耗竭，这是脑内多巴胺前体 Tyr 减少的结果，这是 PKU 的生化后果 。有报道称，一名 PKU 患者在服用左旋多巴后，帕金森病症状减轻 ，这支持了这一观点。进一步证据表明，PKU 患者的额叶皮质多巴胺水平降低，而大脑多巴胺缺乏与执行功能缺陷的潜在病理生理学有关 。另一方面，早期接触高血清 Phe 可能会对早期大脑生长产生不利影响，包括大脑多巴胺的发育。长期接触高浓度 Phe 与氧化应激有关，而氧化应激可能会促进组织损伤，引发 PKU 神经系统损伤的发生和发展。
手指敲击时运动迟缓
无静止性震颤
病理机制：
早期出现脑病，造成永久性脑损伤
脑桥核和 SNpc 中的神经元丢失
MSUD 代谢物的积累会阻断呼吸链对脑能量代谢的抑制
多巴胺水平降低
MSUD是一种支链氨基酸代谢障碍，在生命早期表现为中毒性脑病。接受治疗的成人患者通常表现为运动障碍，主要是阵发性肌张力障碍或共济失调。患有帕金森病的 MSUD 患者在手指敲击时会出现运动迟缓，但没有静止性震颤。据推测，这些神经系统症状是继发于早期脑损伤和神经递质水平的慢性降低。
据报道，除了各种神经化学变化外，脑桥核和 SNpc 中的大量神经元丢失也是导致 MSUD 患者运动障碍（尤其是肌张力障碍和共济失调）发展的原因之一 。研究发现，MSUD 会引发自由基生成，并可能与神经功能障碍的病理生理有关。先前的体外研究结果表明，积累的代谢物通过阻断呼吸链导致大脑能量代谢受到抑制，从而导致患者的神经功能障碍 。据报道，MSUD 小鼠模型还出现了多巴胺水平下降和正常大脑发育紊乱，并伴有肢体肌张力障碍和步态异常 。
甲基丙二酸血症MMA
甲基丙二酸血症是一种常染色体隐性遗传的支链氨基酸代谢障碍，由甲基丙二酰辅酶 A 变位酶活性缺陷引起。虽然主要被认为是一种儿科疾病，但成年患者可能会出现严重的多系统发病率 。除其他神经系统表现外，据报道还有运动障碍，包括肌张力障碍、舞蹈症、肌阵挛和震颤 。虽然这种疾病的帕金森病症状记录较少，但讨论甲基丙二酸在神经系统功能障碍中的作用非常重要。Han 等人报道了 MMA 对神经元的毒性作用及其对神经元凋亡的贡献 。据报道，线粒体氧化损伤和氧化应激增加也与MMA引起的PD病理学中的神经元凋亡有关。此外，在 PD 患者中，血清 MMA 与神经性疼痛的严重程度呈正相关，表明其可作为评估 PD 周围神经病变的潜在标志物。
6、遗传性线粒体疾病
面具脸、僵硬痉挛、动作迟缓、步态紊乱
精神障碍
病理机制：
帕金森病患者大脑黑质内的复合物 I 缺乏，ROS 生成增加导致的氧化损伤会损害多巴胺能神经元
帕金森病和线粒体失调之间的遗传重叠：
帕金森病患者黑质前区多巴胺能神经元中丙酮酸代谢及 ETC 调控基因表达不足
PINK1 基因突变减少多巴胺能神经元的能量产生和死亡
MIRO 降解受损，受损线粒体的清除缺陷
线粒体疾病是一组异质性疾病，涉及多系统，从肌肉骨骼到心脏再到胃肠道表现。据报道，一系列线粒体病变是由线粒体 DNA 突变引起的，这种突变导致氧化磷酸化受损和线粒体呼吸链功能障碍。越来越多的证据支持线粒体功能障碍在散发性和家族性 PD 发病机制中的作用。对于具有脑外表现的 PD 患者，应特别怀疑线粒体疾病。这些患者报告的帕金森病的体征和症状包括面具面容、智力障碍、僵硬痉挛、动作迟缓和步态障碍。Finsterer 等人报告 12% 的线粒体疾病患者出现帕金森病。另一项研究发现，帕金森病是线粒体疾病患者中最常见的运动障碍，43% 的研究对象出现该症状。相反，据报道，6% 的 PD 患者在病程中表现出线粒体疾病的表型特征。
线粒体功能障碍在 PD 病理机制中的作用最初是通过在施用神经毒素 1-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氢吡啶 (MPTP)（线粒体呼吸链 (MRC) 复合物 I 的抑制剂）后诱发帕金森病的表现观察到的。这导致在 PD 患者脑部黑质和额叶皮质等其他区域发现复合物 I 缺乏。MRC 复合物 I 的抑制导致 ROS 生成增加和氧化应激增加，最终导致 SNpc 中多巴胺能神经元的细胞损伤。
遗传证据进一步支持了 PD 与多巴胺能神经元线粒体功能维持之间的共同途径。GWAS 已鉴定出调节丙酮酸代谢和电子传递链 (ETC) 的基因组，这些基因组在 PD 患者 SNpc 的多巴胺能神经元中表达不足。几种基因（包括 a-syn、parkin 、 PINK1、LRRK2、DJ- 1）的突变或多态性表明线粒体功能障碍是 PD 发病机制的一个重要原因。例如，最近的一项研究表明， PINK1 基因突变导致能量产生不足，是导致多巴胺能神经元损伤以及随后与 PD 相关的运动困难的潜在原因。
除了长期以来一直是帕金森病研究重点的氧化应激和遗传多态性之外，最近的研究表明，MIRO（一种连接线粒体外膜和微管的蛋白质）的分解中断可能导致受损线粒体的清除过程受损。MIRO 降解减少和功能障碍的线粒体清除延迟似乎是家族性和散发性帕金森病的共同特征
7、其他
GM1 神经节苷脂沉积症：运动不能性帕金森症、面部不动、运动迟缓、步态短的特点
神经元蜡样脂褐素沉积症：双侧僵硬、运动迟缓、震颤
六、遗传代谢障碍疾病IEM的诊断
诊断因IEM疾病，需要根据患者的家族遗传模式、临床表现、临床特异性检查、基因测序来分析诊断。
关于IEM的诊断可以查看往期文章：精神疾患的患者群体的出路：积极诊断遗传代谢障碍疾病（IEM/IEMS）
1、诊断的好处
很多患者家属表示“这些遗传代谢紊乱的疾病都是罕见病，即使确诊了也是没药治的，还花那么多代价确诊有什么用呢？”，我们认为确诊有下面的好处
可以评估家系患者患病情况：比如哥哥确诊了是某个疾病，那么根据遗传模式可以分析同胞弟弟以及爷爷奶奶是否是患者（轻度症状），或者携带者，那么根据确诊后可以进行疾病管理，以及家系成员生育风险评估。
比如往期文章这个家庭的大女儿要是能早点确诊，进行疾病规范治疗也许不会死亡，同时弟弟嘉嘉确诊早的话，很大可能能避免这次急性危机发作造成的后果，同时也能诊断二女儿与爸爸的患病情况，和二女儿以后结婚生育风险的避免。
往期文章：以精神异常为首发的一家三口一死一残的晚发型遗传代谢障碍疾病
帮助其他患者确诊：临床有时候患者确诊了一些新发突变的点位或者新的疾病基因，那么这些点位就会在医生和科研人员的评估下入基因库，这样就能帮助更多其他的患者确诊，确诊了就会有患者的圈子，那么患者就不会在疾病的旅程里感到那么的孤单。
得到治疗：随着医疗的发展，有部分遗传代谢障碍疾病是有一部分规范治疗办法的，例如补充辅酶因子、循环底物优化代谢；饮食管理减少不可代谢物质，这类患者早期得到确诊，以及及时规范治疗，可以阻止脑神经损伤，患者智力与身体发育可以得到正常的发展，确诊后管理好当下疾病，有时候可以使疾病不至于恶化，给患者争取个时间差，等待将来基因疗法来治愈。
往期文章介绍的这个家庭，大姐姐、四弟弟和爸爸出现精神异常发作，一直是按精神病方面的姑息治疗（针对精神异常症状的治疗），所以这类精神异常，会反复出现，由于没有确诊，所以没有正确的治疗方式去管理疾病，反复急性期间基层医院以精神疾病进行治疗，以至于姐弟后面出现急性代谢期，临床有些没能及时确诊的这类IEM疾病的患者，很多急性期死亡都没能确诊病因，比如文章里面嘉嘉的大姐姐。
疾病能被更多医疗研发团体关注：如果患者确诊几率小，那么这个疾病确诊人数就不多，就会失去很多机会，比如：药厂研发药品治疗、医疗团队对疾病的关注与研发疾病的护理机会。
2、遗传模式分析
家族史应涵盖三代系谱，需询问以下问题：
血亲关系：大部分IEM为常染色体隐性遗传，但有一些疾病为X连锁遗传 ，例如鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏、Hunter综合征、X连锁肾上腺脑白质营养不良症、肌酸转运蛋白缺乏症；还有一些为线粒体(母体)遗传模式，例如MELAS(线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和脑卒中样发作)、MERFF(肌阵挛性癫痫伴碎红纤维)、NARP(神经病变、共济失调和视网膜色素变性)。
有无类似情况的家人：没有此类家族史也不能排除IEM，因为大部分IEM为常染色体隐性遗传，并且可能只累及同胞。
儿童期早期死于神经系统、心脏和/或肝功能障碍：患儿的同胞或母亲一方的男性亲属有无脓毒症或不明原因死亡：没有这类家族史也不能排除IEM，因为大部分IEM为常染色体隐性遗传，再发风险为25%。
患者突变：家族没有异常遗传史，也不能排除IEM，因为有的IEM是患者自身基因突变
详情可以查看：
基因检测在疾病确诊、家系遗传模式分析与再生育计划中的重要作用
3、诊断方式
临床表现：收集并分析患者体格检查与临床表现
代谢组学生化检测：患者血乳酸、血氨、血气分析、血氨基酸肉碱、尿有机酸、尿常规等
由眼科医生进行眼部检查：识别特定IEM的特征性表现。
累及眼睛的遗传代谢障碍疾病：遗传代谢紊乱疾病IMD与眼科表现
心脏评估：如果怀疑长链脂肪酸代谢障碍、线粒体疾病或其他能量疾病，行超声心动图评估心肌病
其他检查项目：脑部核磁共振（MRI+MRS）、脑血管CT造影等
脑电图检测：因为有的抑郁症患者会合并癫痫或者仅仅表现脑电图异常
脑电图在疾病诊断中的作用：
脑电图在癫痫病症临床诊断中的作用
遗传代谢病临床诊断的蛛丝马迹线索：癫痫病症
基因测序：对于有临床特异性检查指标的患者进行基因检测，可以帮助疾病确诊
IEM的类型与诊断可以查看往期文章：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
SWAN无名综合征（疑似遗传性代谢病）的代谢性急症表现、评估和治疗
基因检测测序：全基因组(WGS)、全外显子组 (WES)、新一代测序 (NGS）、mRNA 测序 (RNA-Seq)
七、帕金森病的治疗管理
对于没查出具体病因的患者，临床都是用药物进行症状的治疗，本文仅限作为疾病内容科普，不作为疾病用药指导，疾病诊断与用药请咨询专业医生。
1、治疗前考虑事项
多巴胺能治疗：多巴胺能治疗是PD的主要药物治疗方法。作为单药治疗在早期PD中进行过研究的多巴胺能治疗包括以下药物或药物类别，按多巴胺能效价降序排列：
左旋多巴：最常见的形式是卡左双多巴(息宁)
非麦角类多巴胺受体激动剂DA：普拉克索、罗匹尼罗和罗替高汀
单胺氧化酶B型(MAO B)抑制剂：雷沙吉兰、沙芬酰胺和司来吉兰
金刚烷胺：是一种具有抗胆碱能作用的多巴胺促进剂
上述都是对症疗法，均未明确有疾病修饰或神经保护作用。具体选择取决于患者特征(年龄、合并症)、疾病严重程度以及药物效果和副作用。
除了多巴胺能治疗外，抗胆碱能药物也用于治疗某些早期PD患者的震颤。
具体治疗请参考往期文章第四节：偏头痛的并发症：帕金森病PD
2、与遗传代谢障碍疾病（IEM）相关的纠正代谢缺陷治疗
随着一些PD病症患者确诊了IEM疾病，并且进行通过解决特定的代谢缺陷的针对性治疗，这些患者发作症状得到了控制与缓解。
IEMs的治疗目标是纠正代谢缺陷，主要治疗原则包括限制缺陷酶底物的摄入的饮食疗法、辅酶因子治疗、排氮剂促进毒性代谢产物排出、鸡尾酒疗法和肝移植疗法等。一大部分IEMs病种可防可控，若及早发现、正确干预，患者甚至可以无病健康生存。
遗传代谢障碍疾病（IEM）当下的治疗方法：
除了一部分类型IEM疾病可以肝移植根治，IEM的目前疗法都不是能治愈这类疾病的疗法，而且有的患者因为未能及时治疗出现脑损伤后遗症，因为脑损伤不可逆，就目前的疗法是不能治疗脑损伤的，未来疗法主要探讨的是治愈性疗法：基因编辑、酶替代疗法、干细胞疗法和脑机接口脑神经刺激修复等，其中基因编辑与酶替代疗法可以根治患者这类代谢障碍疾病，干细胞疗法与脑机接口脑神经刺激修复可以修复人体神经（脑神经与肌肉神经等），这些未来疗法的配合治疗，可以将改变患者目前的医疗困境，此类疗法目前大部分在研发阶段，相信不久的将来会临床应用于患者治疗，现阶段患者需要管理好疾病与营养，等待医疗进步的那一天。
八、偏头痛和帕金森病之间的关系
一项评估 237 名帕金森病受试者偏头痛患病率的研究发现，27.8% 的患者在其一生中患有偏头痛，13.1% 的患者目前患有偏头痛。有趣的是，帕金森病发病后，近三分之二的帕金森病患者偏头痛发作有所改善或完全缓解。目前尚不清楚一些偏头痛患者在帕金森病发病后如何或为何会改善或进入缓解期。
另一项值得注意的研究发现，有先兆偏头痛病史的受试者患帕金森病的风险是对照组的两倍。他们还发现，与对照组相比，该组女性的父母或兄弟姐妹更有可能患有帕金森病。目前尚不清楚为什么患有先兆偏头痛的人患帕金森病的风险较高，但正在进行研究以了解遗传学如何在帕金森病中发挥作用。
1、偏头痛和帕金森病之间的共同点：
偏头痛和帕金森病与许多相同的疾病同时存在：例如抑郁症、睡眠障碍、焦虑症和心血管疾病。
创伤性脑损伤 (TBI) ：会增加以后患帕金森病的风险，也可能引发偏头痛，但目前尚不清楚 TBI 如何导致这些病症。
深部脑刺激可用于这两种情况：虽然它是帕金森病的常用治疗方法，但并不常用于治疗偏头痛。
偏头痛和帕金森病患者的多巴胺水平较低：对于帕金森病，可以使用针对多巴胺受体的药物进行治疗。在偏头痛中，较低的多巴胺水平与对疼痛和刺激的敏感性（例如光和声音敏感性、异常性疼痛、气味等） 有关。
在帕金森病和偏头痛患者中都发现了铁的积累：在帕金森病患者中，铁在黑质中积聚，而在偏头痛患者中，铁在深部脑核中积聚。
非侵入性迷走神经刺激已获得 FDA 批准用于偏头痛的急性和预防性治疗，目前正在研究治疗帕金森病。
2、帕金森病的推荐药物治疗有哪些？
帕金森病无法治愈。相反，治疗的目标是缓解症状。每个帕金森病患者可能有不同的症状，因此治疗计划通常会因人而异。
总体而言，许多用于治疗帕金森氏症的药物要么针对多巴胺，要么针对乙酰胆碱，这两种神经递质被认为与该疾病的生理学有关。
一些常见的药物选择包括：
卡比多巴/左旋多巴
罗匹尼罗（也用于治疗不宁腿综合症）
金刚烷胺
雷沙吉兰
恩他考朋
对于口服药物无法缓解症状或患有晚期疾病的帕金森病患者，可能会建议采用肠道输注或深部脑刺激等先进治疗方案。
卡比多巴/左旋多巴：是一种处方药，可以通过泵直接进入肠道。专家将在胃壁上插入一个孔（称为造口），以便将药物输送端口直接放入肠道中。然后连接便携式泵，患者可以连接输送两种药物的凝胶制剂的盒。
深部脑刺激：涉及在负责运动功能的大脑部分植入电极。电极连接到植入式脉冲发生器，该发生器通过手术放置在胸部皮肤下。患有局部放电的人可以根据需要打开和关闭脉冲发生器。
其他治疗选择包括聚焦超声、丘脑切开术和苍白球切开术。
物理治疗和职业治疗是两种可以帮助帕金森病患者继续日常活动和控制症状的方法。言语治疗也常用于帮助解决帕金森病引起的吞咽和说话问题。其他可能有用的替代疗法是针灸和按摩疗法。对于 PD 患者来说，保持健康的饮食、锻炼和学习预防跌倒的技巧也很重要。
九、遗传代谢障碍疾病（IEM）目前诊断的困难
未确诊的患者群体-SWAN无名综合征
帮助SWAN无名综合征确诊的医疗资源：SWAN与UD的确诊资源：未确诊疾病网络UDN与未确诊疾病计划UDP
SWAN无名综合征的确诊之旅：未确诊疾病网络UDN：患者确诊之旅
SWAN无名综合征的急性期管理：SWAN无名综合征（疑似遗传性代谢病）的代谢性急症表现、评估和治疗
罕见病大多数指的是遗传代谢障碍疾病（IEM），这类疾病目前因为确诊率低所以比较罕见，确诊率低主要有以下原因：
1、没有检测标志物
大部分影响人体大型器官的IEM疾病，都具有特异性生化检测指标，比如甲基丙二酸血症，这类疾病有血酰基肉碱与尿有机酸异常指标，可以通过串联质谱检测相关代谢物（相关内容查看：尿气相色谱与血串联质谱检测），再通过基因来确诊，而有的其他这类IEM疾病，目前没有临床检测方法能检测到这些异常代谢物，或者有的疾病点位目前基因检测探索不到，所以导致这类患者暂时没确诊，所以需要患者积极的去诊断疾病病因，才会改变这个现状，大量的患者有诊断需求且配合诊断，才会推动更多医疗研发团队，开发更多的诊断方法帮助患者确诊。
2、遗传代谢组学检测不能普及开展
遗传代谢组学相关的生化检测是SWAN患者诊断病因的基石，因为很多代谢组学检测比较小众，所以大部分医院没有开展此类检测，有的医院是外送给专业的机构检测，即使同一机构每个地区开展的检测业务也不一致，导致医生和患者开展此类检测不够便捷，所以目前没有在临床诊断时候普及。
3、遗传代谢组学目前发展现状
神经内科医生对遗传代谢组学认识不足：遗传代谢组学目前是比较冷门的学科，上述介绍表明遗传代谢障碍疾病的范围很广泛，很多基层神经内科医生对遗传代谢障碍疾病与相关临床的生化检测了解不多，所以不能普及开展诊断。
多学科会诊没能普及：因为懂有机酸代谢障碍疾病的专家，对同是IEM类的线粒体疾病的诊断与治疗，没有专门研究线粒体的代谢医生专业，而疑似遗传代谢障碍疾病患者的病因范围很广泛，这就导致很多患者在确诊的路上会面诊多个医生，这样造成患者诊断之路不够便捷，有的一线城市的专业医院对SWAN患者的诊断，会开展多学科会诊：神经内科、遗传代谢科、骨科、心脏内科、肾脏内科等多学科医生一起对患者进行会诊诊断，医生在会诊的同时会对患者检测方向提出意见并分析达到共识探讨，希望未来多学科会诊能普及展开，对患者疾病诊断概率能得到一定的提升。
专业的代谢学医生可选范围很窄：因为新生儿足跟血筛查的普及，以及有的早发型（婴儿期）发病的患者，在急性期治疗时候接触的更多的是一线城市的儿科医生，因为很多患者急性期，基层医院处理不了会让患者家属往一线城市转院，所以目前这类IEM专业且有经验的医生基本在儿科（一线城市的），而且这类儿科医生有的不接诊成人患者，当成人患者出现精神异常或者其他IEM疾病表现，有时候因为基层儿童神经内科与成人神经内科医生对代谢学认识不足，所以导致很多晚发型的疑似患者不能及时被诊断，大部分神经内科医生对患者心理行为分析，与使用抗癫痫、抗精神病药物研究比较多，而对病因的IEM疾病的研究不够深入，临床有些之前诊断为精神障碍的患者，在此后5-6年时间有的出现其他临床表现，或者经历急性期才被正确诊断为某类IEM疾病，这个诊断之旅的困难，给患者造成一些本来可以避免的后遗症和更多的医疗支出。
对检测机构的检测项目了解不深入：因为很多医院没开设遗传代谢组学的检测，这类检测一般是外送专业的机构，有的医生对机构开展的检测项目了解不多，所以目前很多患者检测不能做到一站式检测。
4、患者不配合与患者家属对IEM的认识不够
很多患者家属觉得IEM是罕见病，没治疗方法诊断了也没意义（为此文章将诊断的好处上述做了分析），而且诊断之路困难重重，还有很多诊断检查费用很贵且不能被保险报销，而且很多小龄患者对抽血抗拒，采尿不配合，恐惧哭闹情绪也会导致诊断不能顺利进行。
冷门、专业的代谢学医生队伍稀少、专业有经验的医生单向聚集在儿科、遗传代谢生化组学检测不能普及开展、患者家属认识不足与患者不配合诊断等，是目前患者确诊之路困难的一些原因。
5、成人患者就诊困难
很多成人患者去神经内科询问此类检查，很多基层医院医生不了解这类遗传代谢障碍疾病，也不知道通过什么途径进行检测，建议有需要做血串联质谱及尿气相色谱质谱检测的成人患者，可以去北京大学第一医院神经内科就诊，让该医院成人神经内科医生，开出血串联质谱及尿气相色谱质谱检测，然后需要患者去妇儿门诊遗传代谢实验室检测，因为北京大学第一医院的遗传代谢检测，主要是杨艳玲教授在主导，她是目前全国遗传代谢病诊断最专业的专家之一。诊断IEM疾病的其他常见检测有血氨、血乳酸、血同型半胱氨酸、血气分析等，这些常见检测一般省级三甲医院有开展，可以根据急性期情况进行检测，其中血氨与血乳酸检测，需要采血后半小时内及时检测，而且需要低温运输。
遗传代谢障碍疾病的医生推荐（部分）：
擅长线粒体疾病诊断与治疗的：北京儿童医院的方方、北京协和医院的魏妍平、北京大学第一医院的王朝霞、北京大学第一医院袁云（成人患者）、南方医科大学南方医院蒋海山（成人患者）、湖南湘雅医院的彭镜、尹飞、羊蠡等医生。
擅长有机酸与其他IEM疾病诊断与治疗的：北京大学第一医院的杨艳玲与张尧、上海交通大学医学院附属新华医院的邱文娟与韩连书、山东省立医院的商晓红、武汉同济大学附属医院的罗小平、重庆儿童医院的郭艺、广州儿童医院的黄新疆等医生。
希望未来专业的IEM疾病诊断的医生队伍能更加壮大！
6、目前很多SWAN无名综合征的患者没得到病因的确诊
精神障碍病症：癫痫、自闭症、抑郁症、脑瘫等精神异常表现，只是临床病症而不是病因，这类病症的患者全国约几个亿，这类患者里大部分是遗传代谢障碍疾病(IEM）引起的，因为上述分析的诊断困难的原因，导致这类患者很多没有得到确诊，这类庞大的疾患群体，如果得到确诊，将是一个很大的患者群体。
确诊才有希望：很多这类精神障碍患者只是确诊病症，而没有确诊病因，所以没得到针对病因的治疗，因为只有病因的确诊了才有病友圈，才有医生去研究，才有药厂针对病因开发药物、酶替代疗法、基因编辑疗法等，有确诊病因的患者群体才能推动疾病治疗的进展。
如果不能确诊：就会导致这类疾病暂时无法被攻克，没确诊病因的患者只能按自闭症、脑瘫、癫痫、精神分裂症、抑郁症等精神障碍病症进行诊断，所有的治疗都是对症状治疗，而不是对疾病的规范治疗。
疾病的确诊与疗法研发是需要，患者、医生、研发团体、药厂等多方面去推动，这些推动的因素最关键的就是第一步就是患者病因的诊断，因此诊断确诊才有未来与希望。
所以说患者是灯塔！罕见病并不罕见，而是很多患者群体没得到病因的确诊！希望未来更多的患者能确诊病因，目前对于全面检测后依旧没确诊的SWAN患者，建议做好患者营养、运动管理，以及疾病病症的姑息治疗（姑息治疗一般指的是患者出现癫痫、精神异常症状，规范使用控制癫痫的药品或精神药品治疗），定期重分析基因数据，等待医疗进步的那天！
本文参考：
UPTODATE
Limphaibool, N., Iwanowski, P., Holstad, M. J. V., & Perkowska, K. (2018). Parkinsonism in Inherited Metabolic Disorders: Key Considerations and Major Features. Frontiers in neurology, 9, 857. https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00857
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
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